Некий научный Рейлган S

Мисака Микото и её друзья возвращаются в Академи-Сити, где расследуют различные слухи. Вскоре Микото обнаруживает, что в городе проводятся жестокие эксперименты, в ходе которых убивают тысячи эсперов. Эти эсперы оказываются клонами самой Микото. Считая себя ответственной за их судьбу, она решает остановить эксперименты. Однако противостоящие ей силы оказываются опаснее, чем она предполагала, и Микото сталкивается с одними из самых могущественных эсперов.

Сюжет второго сезона "Toaru Kagaku no Railgun S" сосредоточен на борьбе Микото с бесчеловечными экспериментами, которые, по её мнению, она помогла начать. В ходе этой борьбы её жизнь погружается в отчаяние. События разворачиваются в Академи-Сити, где не бывает спокойных моментов, но не все из них оказываются приятными.